藥物分離純化中膜分離技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展

摘 要：膜分離技術(shù)是一種操作簡單、高效、節(jié)能、設(shè)備易放大、同時污染較小的分離技術(shù)。在藥物分離純化過程中，不會產(chǎn)生相變問題，同時二次污染發(fā)生率低，這使其已廣泛應(yīng)用于生物制藥技術(shù)領(lǐng)域。其中微濾、超濾、反滲透等膜分離技術(shù)，已經(jīng)成為醫(yī)療、制藥行業(yè)中的主要技術(shù)。微濾法可除去提取液中的大分子或固體顆粒雜質(zhì)；超濾法可減少核酸、多糖、蛋白質(zhì)及其他雜質(zhì)；納濾法可對提取液進(jìn)行脫鹽、濃縮等，得到富集的低聚糖。基于此背景，本文主要探討膜分離技術(shù)在藥物分離純化過程中的應(yīng)用于發(fā)展前景。

近年來，膜技術(shù)在人工皮膚、人工心瓣膜腹膜透析等疾病治療領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)獲得廣泛認(rèn)可。在生物制藥領(lǐng)域，膜技術(shù)在抗生素和氨基酸的生產(chǎn)工程，發(fā)酵液和培養(yǎng)液的處理，生物制品的滅菌與除熱原，蛋白質(zhì)、酶、細(xì)胞、病毒等大分子的富積、濃縮和純化中的作用日益顯著。

目前，醫(yī)藥、醫(yī)療和保健等行業(yè)仍面臨著醫(yī)藥資源利用率低、生產(chǎn)工藝污染嚴(yán)重等問題，在中藥行業(yè)，膜技術(shù)用于中藥浸膏的制備、中藥有效成分的富集與純化的應(yīng)用逐漸增加，為中藥提取、分離、濃縮、純化一體化工程技術(shù)的解決提供了保證。在食品飲料行業(yè)，膜技術(shù)正在成為酒類、飲料、醬油及醋等產(chǎn)品的分離、脫菌、除雜的重要方法。因此，醫(yī)療、制藥、生物等行業(yè)的應(yīng)用逐漸成為膜技術(shù)的發(fā)展提供了重要方向。

1主要的膜分離技術(shù)

1.1微濾

微濾是以靜壓差為推動力，利用膜的篩分作用，進(jìn)行分離的壓力驅(qū)動型模過程，膜過濾程度介于常規(guī)過濾與超濾兩者之間，通常來說，依靠膜的孔道特性，能夠有效過濾微粒直徑0.02-14um的粒子。微濾膜技術(shù)主要適用于藥液澄清過濾，通過將水溶性成分與固態(tài)微粒進(jìn)行分離純化以達(dá)到預(yù)期效果。在實際應(yīng)用實踐中，微濾膜兼具抗污性高、耐高溫性強(qiáng)的特點，能夠保持原物料的自身特性，在生物制藥等領(lǐng)域已經(jīng)得到快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。

1.2 超濾

超濾是在壓差推動作用下進(jìn)行的篩孔分離過程，最早使用的超濾膜是天然動物的臟器薄膜。超濾同樣是依靠膜的孔道特性，能夠有效過濾微粒直徑0.001-0.01um的粒子。超濾膜技術(shù)具有操作簡單、穩(wěn)定性強(qiáng)、分離程度高的特征，在具體應(yīng)用過程，通過在液體混合物中過濾高分子合物及溶質(zhì)分子來實現(xiàn)分離純化效果。因其對操作環(huán)境要求不高，故應(yīng)用更為廣泛，能夠在一定程度上保持被目的產(chǎn)物活性，提升分離純化效率。采用超濾膜技術(shù)，能夠?qū)旌纤幰褐械拇蠓肿游镔|(zhì)進(jìn)行有效提純，因此適用性較為廣泛。

1.3 納濾

鈉濾是一種介于反滲透和超濾之間的新型膜分離技術(shù)，其采用不對稱膜復(fù)合膜，對分子量小于500 的物質(zhì)有很好的分離特性，納濾膜分離步驟一般分為兩步：一是對截留分子量進(jìn)行納濾，；二是對納濾膜表面進(jìn)行處理。因為在納濾膜表面會有部分無機(jī)鹽被截留，所以實際操作過程中需要去除周圍雜質(zhì)以保持分離純化程度，同時為了提升回收效率，應(yīng)定期對超濾滲透及納濾膜進(jìn)行濃縮處理。在納濾膜實際應(yīng)用中，還應(yīng)注意膜污染問題，特別是對中草藥進(jìn)行納濾時，要充分考量其藥物成分，在設(shè)計實驗過程中應(yīng)充分考慮這些問題，嚴(yán)格按照納濾工藝流程進(jìn)行操作，避免產(chǎn)生膜污染問題。

1.4 反滲透

反滲透過程是利用半透膜的選擇透過性，即只允許溶劑透過，而溶質(zhì)不能或只能少量透過，以膜兩側(cè)壓力差為推動力，克服溶劑的滲透壓，使溶劑在半透膜滲透、吸收，使溶劑透過膜而實現(xiàn)混合物分離的過程。反滲透膜和納濾膜性能相似，都是較致密膜，而兩者主要差別在于膜致密程度不同，反滲透膜更為致密，可截留組分為0.1-1nm的小分子溶質(zhì)。對鈉離子、氯離子等單價離子的截留率可達(dá)90%以上，因此去除溶液中一價離子時需要采用反滲透。

2 膜分離技術(shù)的應(yīng)用

2.1 膜分離技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用

膜分離過程的滲透通量主要與操作壓差、料液溫度、粘度和膜的結(jié)構(gòu)和材料與很大關(guān)系。在于濾膜選擇，因中藥有效藥物成分的相對分子質(zhì)量一般低于1000，而其中無效成分相對分子質(zhì)量一般大于50000，因此可以采用超濾膜對范圍在 5000—50000 的相對分子質(zhì)量進(jìn)行截留，這樣能夠最大程度保留中藥有效成分。納濾膜已成功應(yīng)用于紅霉素、金霉素、萬古霉素和青霉素等多種抗生素的濃縮和純化過程。

2.2 膜分離技術(shù)在現(xiàn)代生物技術(shù)中的應(yīng)用

在對膜分離技術(shù)進(jìn)行選擇時，如果選擇合適的超濾膜，依靠超濾膜對分子大小的分辨能力，可以有效去除有害病毒，提取有效成分，提現(xiàn)代生物藥品的安全性。此外膜分離技術(shù)在現(xiàn)代生物技術(shù)中的應(yīng)用除了藥物分離純化以外，還分布在緩沖劑純化、蛋白質(zhì)制取等領(lǐng)域，它的廣泛應(yīng)用對于現(xiàn)代生物技術(shù)的快速發(fā)展起到了不可或缺的作用。

2.3 膜分離技術(shù)在生物發(fā)酵中的應(yīng)用

膜分離技術(shù)在生物發(fā)酵過程中應(yīng)用廣泛，微濾膜在所有膜的過程中應(yīng)用最廣，對發(fā)酵液中的微生物細(xì)胞可以回收和濃縮利用，典型的發(fā)酵過程含有底物、生物催化劑（酵母、細(xì)菌、病毒等微生物和酶）、生物轉(zhuǎn)化所需的營養(yǎng)素以及產(chǎn)物等四類物質(zhì)，通過膜分離將反應(yīng)產(chǎn)物不斷移走，其兩個步驟：一是粗過濾環(huán)節(jié)，即采用一級超濾及一級微濾方法，對大分子物質(zhì)直接進(jìn)行過濾；二是精過濾環(huán)節(jié)，利用二級超濾方法，對一環(huán)節(jié)產(chǎn)生的發(fā)酵液進(jìn)行二次精過濾，進(jìn)一步提升目標(biāo)藥物成分濃度。中間還需層次沉淀、結(jié)晶、萃取等多種工序。可以使發(fā)酵過程在高的生物催化劑濃度下連續(xù)進(jìn)行。

3 結(jié)語

膜分離技術(shù)的廣泛應(yīng)用實現(xiàn)了產(chǎn)物濃縮、除雜純化、混合物分離、生產(chǎn)純化等多種目的，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)生物發(fā)酵法的缺陷，改善了中藥生產(chǎn)面臨的窘境。隨著其技術(shù)程度不斷創(chuàng)新與成熟，膜設(shè)備、膜組件的不斷改進(jìn)，為高校提取藥物有益成分提供可能，為制藥工藝的發(fā)展注入鮮活的力量。